Path of Exile 2, oyuncuları karanlık bir dünyada geçen yoğun bir hikaye ile buluşturuyor. Oyuncular, Monk, Warrior, Ranger, Mercenary, Witch veya Sorceress sınıflarından birini seçerek Campaign modunu tek başına ya da altı kişilik bir grupla oynayabiliyor. Her sınıf, ilerledikçe iki farklı role yükselebiliyor ve oyun sonu içeriklerinde avantaj sağlıyor.